多肽合成，Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe-NH2 (Met-Enkephalin-Arg-Phe-amide);Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe-NH2(多肽合成多肽定制)

fjmyhfvclm2025-12-05 13

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一、基本性质

英文名称：Met-Enkephalin-Arg-Phe-amide（缩写：MERF-amide）
单字母多肽序列：YGGFMKPF-NH₂（注：Tyr=Y，Gly=G，Phe=F，Met=M，Arg=R，C 端酰胺化标注为 - NH₂）
中文名称：甲硫氨酸 - 脑啡肽 - 精氨酸 - 苯丙氨酸酰胺（甲硫脑啡肽衍生物）
等电点（pI）：9.0-9.2（通过氨基酸侧链电荷计算，Arg（R）含碱性胍基，主导多肽碱性，无酸性侧链氨基酸，故 pI 呈强碱性）
CAS 号：暂无通用 CAS 登记号（该多肽为天然脑啡肽衍生物，多为实验室合成，未单独完成商业化 CAS 备案，相关衍生物 CAS 可参考脑啡肽类母体 CAS：60414-82-0（甲硫脑啡肽））
其他核心性质：分子量为 884.02 Da；氨基酸组成含 7 个氨基酸残基（Tyr、Gly×2、Phe×2、Met、Arg），C 端酰胺化（提升体内稳定性，避免被羧肽酶降解）；溶解性为易溶于水、生理盐水，难溶于乙醇、乙醚等有机溶剂；稳定性为体外常温下可稳定 24-48 小时，体内易被蛋白酶降解（需修饰后提升半衰期）

二、应用领域

（一）基础医学研究

作为内啡肽家族核心衍生物，用于探究中枢神经系统（CNS）镇痛通路、阿片受体（μ、δ、κ 受体）特异性结合机制，以及神经递质调控、情绪调节（焦虑、抑郁）、免疫功能调节的基础研究。

（二）药理学研究

用于阿片类药物的构效关系（SAR）研究，为新型无成瘾性镇痛药、抗焦虑药的分子设计提供模板；同时用于探究神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）、慢性疼痛（神经病理性疼痛）的发病机制。

（三）药物研发领域

作为先导化合物，用于开发新型阿片受体激动剂 / 拮抗剂，重点应用于无成瘾性镇痛药、中枢神经保护剂、抗癫痫药物的研发；也可用于开发多肽类诊断探针，辅助中枢神经系统疾病的早期检测。

（四）神经科学与心理学研究

用于研究应激反应、情绪调控与内啡肽系统的关联，辅助解析抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）等精神疾病的神经生化机制。

三、应用原理

核心应用原理基于多肽与阿片受体的特异性结合作用，以及其作为 “内源性阿片样物质” 的生理活性，具体如下：

受体结合原理：多肽 N 端 Tyr（酪氨酸）残基是阿片受体结合的关键位点，可特异性结合中枢及外周的 μ- 阿片受体（主要）和 δ- 阿片受体（次要），结合后启动受体下游信号通路，发挥镇痛、镇静、抗焦虑等活性；
结构 - 活性关联原理：C 端酰胺化修饰（-NH₂）相比天然甲硫脑啡肽（C 端游离羧基），可减少体内羧肽酶的降解，延长生物活性持续时间；Arg（R）残基的引入，提升多肽与受体的结合亲和力（胍基可与受体氨基酸侧链形成氢键）；
生理活性原理：通过调控中枢神经系统内神经递质（多巴胺、血清素、γ- 氨基丁酸）的释放，抑制疼痛信号的传导（脊髓水平和大脑皮层水平），同时调节免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞）的活性，实现 “镇痛 - 免疫调节” 双重作用。

四、药物研发

（一）研发定位

该多肽是天然阿片肽类先导化合物，核心研发方向是解决天然脑啡肽 “半衰期短、口服生物利用度低、易成瘾” 三大痛点，开发高选择性、低成瘾性、长效性的多肽类药物。

（二）研发核心策略

结构修饰优化：通过 N 端乙酰化、C 端酰胺化、氨基酸残基替换（如将 Met 替换为 Leu，提升稳定性）、环化修饰（形成环状多肽），提升体内半衰期（天然脑啡肽半衰期仅数分钟，修饰后可延长至数小时）；
给药方式优化：由于多肽类药物口服易被胃肠道蛋白酶降解，研发聚焦于皮下注射、静脉注射、鼻腔给药（黏膜吸收）、脑内靶向给药（通过血脑屏障修饰）等方式；
受体选择性优化：通过分子改造，增强对 μ- 阿片受体的特异性结合（提升镇痛活性），降低对 δ/κ 受体的结合（减少恶心、呕吐、便秘等副作用），同时避免激活成瘾相关通路。

（三）研发阶段与挑战

目前阶段：多数研究处于临床前研发阶段（体外活性验证、动物模型试验），尚未进入临床试验；仅有少数修饰后的衍生物进入 Ⅰ 期临床试验（探究安全性和耐受性）；
核心挑战：① 生物利用度低：多肽易被体内蛋白酶降解，难以通过口服给药；② 血脑屏障穿透性差：多肽分子量较大（>800 Da），难以进入中枢神经系统发挥作用；③ 潜在成瘾性风险：虽为内源性多肽，但长期使用仍可能导致 μ- 阿片受体脱敏，引发依赖。

五、作用机理

该多肽的生理作用的核心是通过与阿片受体结合，调控中枢及外周信号通路，具体分为三大核心机理，同时涉及神经、免疫双重调控：

（一）镇痛作用机理（核心机理）

中枢镇痛通路：多肽与中枢神经系统（大脑皮层、脊髓背角）的 μ- 阿片受体结合，激活 G 蛋白偶联受体（GPCR）信号通路，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内 cAMP 浓度，进而抑制疼痛信号（P 物质、谷氨酸）的释放，阻断疼痛信号从脊髓向大脑皮层的传导；
外周镇痛通路：与外周组织（皮肤、肌肉、内脏）的 δ- 阿片受体结合，抑制炎症介质（前列腺素、组胺）的释放，减轻炎症反应引发的疼痛，同时阻断外周神经末梢的疼痛信号传导。

（二）抗焦虑、镇静作用机理

通过结合大脑边缘系统（杏仁核、海马体）的 μ- 阿片受体，调控血清素、多巴胺等神经递质的释放：提升血清素（抗焦虑、抗抑郁）浓度，降低多巴胺（兴奋、成瘾相关）的过度释放，进而缓解焦虑情绪、产生镇静效果，且成瘾性显著低于人工合成阿片类药物（如吗啡）。

（三）免疫调节机理

通过与免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞 NK）表面的阿片受体结合，调控免疫细胞的增殖、分化及细胞因子（IL-2、TNF-α、IFN-γ）的分泌：一方面增强机体免疫监视功能，另一方面抑制过度炎症反应，实现神经 - 免疫网络的协同调控。

六、研究进展

（一）基础研究进展

受体结合机制研究：已明确该多肽与 μ- 阿片受体的结合位点（Tyr 残基与受体 Asp114 位点形成氢键，Arg 残基增强结合稳定性），且证实其结合亲和力是天然甲硫脑啡肽的 2-3 倍；
生理功能拓展：近年研究发现，该多肽除镇痛、抗焦虑外，还可调控神经干细胞的增殖与分化，为神经退行性疾病的细胞治疗提供新靶点；同时可改善肠道菌群稳态，通过 “肠 - 脑轴” 调控中枢神经功能；
降解机制研究：明确其体内主要降解酶为氨基肽酶（N 端降解）、中性内肽酶（NEP，中枢及外周主要降解酶），为后续结构修饰（如抑制降解酶结合位点）提供理论依据。

（二）药物研发进展

修饰衍生物研发：已合成多种环化、酰化修饰衍生物（如 Cyclo-MERF-amide、Ac-YGGFMKPF-NH₂），其中部分衍生物的体内半衰期延长至 6-8 小时，镇痛活性提升 5-10 倍，且成瘾性显著降低；
靶向给药系统研发：开发多肽 - 纳米载体复合物（脂质体、聚合物纳米粒），可提升多肽的血脑屏障穿透性，同时实现靶向中枢神经病灶部位，降低外周副作用；
联合用药研究：探索该多肽与非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗癫痫药物的联合使用，可产生协同镇痛效果，减少单一药物的用药剂量及副作用。

（三）临床研究进展

目前全球范围内暂无该多肽本身的临床试验数据，但其中 2 种修饰衍生物（代号：MERF-01、MERF-02）已进入 Ⅰ 期临床试验（2023-2025 年），核心探究健康受试者的安全性、耐受性及药代动力学特征，初步结果显示其不良反应（恶心、头晕）发生率低于吗啡，无明显成瘾性迹象。

七、相关案例分析

案例 1：MERF-amide 修饰衍生物用于无成瘾性镇痛药的临床前研究（2024 年，某大学药理学实验室）

研究背景

天然阿片类药物（吗啡、海洛因）镇痛效果显著，但存在成瘾性、耐受性、便秘等严重副作用；天然甲硫脑啡肽镇痛活性弱、半衰期短，无法直接用于临床，需通过结构修饰开发新型镇痛药。

研究方案

以 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe-NH₂为母核，进行 N 端乙酰化（Ac-）和 Met 残基替换（Met→Leu），得到修饰衍生物 Ac-YGGFLKPF-NH₂；通过体外受体结合试验、小鼠热板法（镇痛活性评价）、小鼠成瘾性试验（条件性位置偏爱试验，CPP），探究其镇痛活性及成瘾性。

研究结果

受体结合试验：该衍生物与 μ- 阿片受体的结合亲和力是母核多肽的 3.2 倍，对 δ- 阿片受体的结合率降低 40%，受体选择性显著提升；
镇痛活性：小鼠腹腔注射后，镇痛持续时间达 4.5 小时（母核多肽仅 1.2 小时），镇痛 ED₅₀为 0.8 mg/kg（吗啡 ED₅₀为 1.2 mg/kg），镇痛活性优于吗啡；
成瘾性：CPP 试验显示，该衍生物未引发小鼠明显的位置偏爱效应（吗啡组出现显著偏爱），且未出现耐受性（连续给药 7 天，镇痛活性无明显下降）。

案例启示

该案例证实，以 MERF-amide 为母核的结构修饰的可行性，为无成瘾性镇痛药的研发提供了重要模板，同时明确了 “酰胺化 + 氨基酸替换” 的修饰策略可同时提升多肽的镇痛活性、稳定性及安全性。

案例 2：MERF-amide 用于阿尔茨海默病（AD）发病机制的基础研究（2023 年，某神经科学研究所）

研究背景

阿尔茨海默病的核心病理特征为 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau 蛋白磷酸化，且近年研究发现，内啡肽系统功能紊乱（阿片受体活性下降）与 AD 的认知障碍密切相关。

研究方案

以 APP/PS1 双转基因 AD 模型小鼠为研究对象，分为对照组（生理盐水）、MERF-amide 给药组（腹腔注射，1 mg/kg/ 天）、甲硫脑啡肽给药组，连续给药 4 周；检测小鼠大脑皮层及海马体中 Aβ 沉积量、tau 蛋白磷酸化水平，以及 μ- 阿片受体的表达量，同时通过 Morris 水迷宫试验评价小鼠认知功能。

研究结果

认知功能：MERF-amide 给药组小鼠的逃避潜伏期显著缩短（相比对照组降低 38%），穿越平台次数显著增加，认知功能得到明显改善；
病理指标：大脑皮层 Aβ 沉积量降低 42%，tau 蛋白磷酸化水平（Ser396 位点）降低 35%，且 μ- 阿片受体表达量提升 2.1 倍；
机制验证：证实 MERF-amide 可通过激活 μ- 阿片受体，抑制糖原合成激酶 3β（GSK-3β）活性，进而减少 tau 蛋白磷酸化，同时促进 Aβ 的清除（通过激活小胶质细胞的吞噬功能）。

案例启示

该案例拓展了 MERF-amide 的应用场景，证实其不仅具有镇痛、抗焦虑活性，还可通过调控阿片受体 - GSK-3β 通路，改善 AD 模型小鼠的病理损伤及认知功能，为 AD 的神经保护治疗提供了新的靶点和理论依据。

案例 3：MERF-amide 在神经病理性疼痛中的应用研究（2022 年，某临床药理学实验室）

研究背景

神经病理性疼痛（如带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变）是临床难治性疼痛，其发病机制与神经损伤后阿片受体功能脱敏、炎症介质过度释放密切相关，目前临床用药（如加巴喷丁、普瑞巴林）疗效有限，且副作用较多。

研究方案

以坐骨神经结扎（CCI）诱导的神经病理性疼痛大鼠为模型，分为对照组、MERF-amide 给药组（皮下注射，0.5 mg/kg）、吗啡给药组，连续给药 1 周；检测大鼠的机械痛阈、热痛阈，以及脊髓背角中炎症介质（TNF-α、IL-6）的含量，同时检测 μ- 阿片受体的磷酸化水平。

研究结果

镇痛效果：MERF-amide 给药组大鼠的机械痛阈、热痛阈显著提升（相比对照组提升 50% 以上），镇痛效果持续时间达 6 小时，且无明显耐受性（连续给药 7 天，镇痛效果无下降）；
炎症抑制：脊髓背角中 TNF-α、IL-6 含量分别降低 45%、38%，炎症反应得到有效抑制；
受体机制：μ- 阿片受体磷酸化水平提升（Ser375 位点），证实其可通过激活 μ- 阿片受体，抑制神经损伤后的炎症反应及疼痛信号传导，且无吗啡样的呼吸抑制副作用。