阿尔茨海默病的病理学特征是细胞外β-淀粉样蛋白斑块和细胞内神经原纤维缠结的积聚和扩散，这些斑块和神经原纤维缠结是由高度磷酸化的 tau 蛋白形成的。在淀粉样变性途径中，淀粉样蛋白前体依次被 β 和 γ 分泌酶裂解，产生β-淀粉样蛋白肽，主要为β-淀粉样蛋白40 和更易聚集的β-淀粉样蛋白42。这些肽聚集成寡聚体，进一步组装成原纤维，最终形成细胞外斑块。β-淀粉样蛋白沉积通常先于临床症状和 tau 蛋白病理出现，β-淀粉样蛋白聚集体首先弥漫性地出现在新皮质区域，然后扩散到更广泛的等皮质区域和中脑，在疾病进展的后期，β-淀粉样蛋白聚集体逐渐增多，密度不断增加。 Tau 是一种微管相关蛋白，对轴突运输和神经元结构至关重要。在阿尔茨海默病中，Tau 蛋白会过度磷酸化，从微管中分离出来，并在神经元内形成神经纤维连接蛋白。Tau 蛋白的病变分布模式独特且更为典型，后期病变进展加速，与认知症状和可见的退化更密切相关。早期 Tau 蛋白病变局限于经内嗅皮层区域，逐渐扩散至内嗅皮层和海马体，最终影响所有海马体和等皮层区域。近期，研究人员提出，Tau 蛋白病变可能以类似朊病毒的方式在相连的脑区内扩散，Tau 蛋白聚集体作为“种子”，驱动毒性细胞内聚集体的增殖。这些有毒聚集体的逐渐积累和扩散与其他病理特征有关，包括神经元和突触的丢失、神经递质失调、神经炎症、氧化应激和蛋白质稳态受损。
来自美国布朗大学Yu-Wen Alvin Huang团队强调桥接整合子 1在调控自噬和内溶酶体途径的多个方面所发挥的复杂性和重要性。桥接整合子 1最初主要因其在膜重塑中的作用而被认识，如今其影响已扩展到更广泛的调控范围—从调节自噬和内溶酶体相关基因的转录谱，到塑造控制囊泡形成、成熟和周转的动态蛋白质相互作用。在转录水平上，桥接整合子 1微调基因表达的能力可能充当主开关，决定关键自噬成分的平衡和丰度。同时，它与自噬和内溶酶体机制中关键蛋白质的直接物理相互作用，体现了桥接整合子 1在更直接、更结构化的尺度上协调复杂分子事件的能力。这些多方面的作用使桥接整合子 1在细胞稳态中占据着举足轻重的地位。其功能紊乱会在细胞内产生反作用，导致蛋白质聚集体降解不充分、受损细胞器清除功能受损，并最终损害神经元的完整性—这些特征与阿尔茨海默病等神经退行性疾病尤为相关。桥接整合子 1通过弥合基因水平调控机制与囊泡运输核心的复杂蛋白质相互作用之间的差距，成为自噬效率和细胞弹性的核心整合因子。展望未来，更深入地了解桥接整合子 1 对自噬的层级影响, 以及它如何将转录调控与精确的分子组装交织在一起, 可以为靶向治疗干预开辟新的途径。旨在使桥接整合子 1功能正常化的药理学或遗传学策略可以恢复自噬通量并减轻细胞应激。最终，这些见解强调桥接整合子 1是细胞网络中保护蛋白质稳态和神经元健康的关键节点，为由自噬受损引起的疾病的管理中的创新研究和潜在临床进展奠定了基础。
文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志发表。
文章来源：Duckhorn J, Kim DK, Huang YWA (2026) Bridging autophagy and endolysosomal dysfunction: Role of bridging integrator 1 in Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 21(7):2769-2786. doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-25-00243
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